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阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

发布时间:2018-11-28 11:01:41   来源:    浏览次数:306

◎特约撰稿 王琪峰

【阿尔茨海默症、帕金森病等神经退行性疾病是人类的顽疾。英国《自然》期刊的最新研究发现,人体内存在的一种“僵尸细胞”与阿尔茨海默症(脑退化症的一种)等存在因果关系,小鼠实验显示,清除了这些细胞,就改善了神经退行性疾病的症状,认知衰退得到缓解。长远来看,清除“僵尸细胞”或成为对抗神经退行性疾病的下一个治疗风口。那么,什么是“僵尸细胞”?清除“僵尸细胞”有哪些有效的技术与药物呢?】

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

美国梅奥诊所研究人员去除实验小鼠“僵尸细胞”的实验,让人们从中看到了治疗失智症的曙光。

首次发现僵尸细胞与失智症有关

世界卫生组织(WHO)预测,从2015年到2030年,因阿尔茨海默症及其他失智症导致的全球死亡人数,预计将增长40%以上,几乎是所有疾病死亡总数增幅(预计为22%)的一倍。目前全球阿尔茨海默症患者约为4680万人,到2050年这个数字可能增至1.52亿。

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

近十几年来,治疗失智症一直未有新药问世,这也许跟研究方向大多集中于死掉的神经元细胞有较大关系。

阿尔茨海默症是一种退行性疾病,会摧毁病人的记忆及其他脑部功能。其致病原因至今尚不明确,一般认为是患者的基因、生活方式以及生活环境等多种因素长期共同作用,导致死亡的脑细胞越来越多,并使得大脑显著萎缩。

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

阿尔茨海默症是一种退行性疾病,致病原因尚不明确。

近十几年来,治疗失智症一直未有新药问世,这也许跟研究方向大多集中于死掉的神经元细胞不无关系。9月19日,英国《自然》杂志刊登了美国梅奥诊所的简·范·德尔森(Jan van Deursen)博士等学者的最新研究成果,首度证明“僵尸细胞”与阿尔茨海默症之间存在因果关系,而把僵尸细胞去除之后,小鼠的脑萎缩现象停止,大脑负责认知的齿状回区域也不再变窄,小鼠的认知功能依然完好,这让人们从中看到了治疗失智症的曙光。

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

英国《自然》期刊的最新研究发现,人体内存在的一种“僵尸细胞”与阿尔茨海默症等存在因果关系。

年老得病是僵尸细胞在作祟

2000年,美国梅奥诊所的简·范·德尔森博士正在研究癌症,培育了转基因老鼠,想让其长出肿瘤,没曾想实验老鼠却生了一种怪病:3个月大时,皮毛变薄,眼睛因白内障而变得呆滞无神。

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

“僵尸细胞”既不死亡,也不正常分裂繁殖(图中绿色部分)。

德尔森花了几年时间才找到老鼠迅速老化的原因。他发现,老鼠体内堆积着一类既不会分化也不会死去的诡异细胞——“僵尸细胞”,即衰老细胞(senescent cell):细胞在停止分裂前会经历一个衰老期,这段时间它们既不死亡,也不正常分裂繁殖,要是它们只占坑不干活,也就算了,可它们偏偏还会像僵尸一样不断制造出破坏分子,释放一些促进炎症的细胞因子,给周围的健康细胞“传播负能量”,破坏其功能并最终导致这些正常细胞死亡。

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大脑中的细胞,包括神经元(黄色)、星形胶质细胞(橙色)和小胶质细胞(白色)。

有研究人员推测,这种特性是为了防止细胞繁殖失控和癌症的扩散而存在的。免疫系统虽能清除僵尸细胞,但未必彻底,这么一来,人体内的衰老细胞会随年龄增长越积越多,特别是在皮肤脂肪、骨骼肌肉以及眼部。僵尸细胞是引发人类各种老年病的重要原因。

根据《自然》杂志9月19日的报道,德尔森博士团队的实验中,经过基因技术培养的小鼠,具备类似人类tauP301S神经变异基因表达,一岁左右时脑中长出蛛网般的“tau蛋白缠结”,小鼠的海马体和大脑皮质中的僵尸细胞,分别是对照组健康小鼠的12倍和2倍。

tau蛋白为含磷酸基蛋白,在中枢神经系统的神经元中非常丰富,正常成熟脑中Tau蛋白分子含2〜3个磷酸基,当它有缺陷时,容易导致神经系统病变和失智症。

实验小鼠具备类似人类的tauP301S神经变异基因,这种变异意味着tau蛋白的第301处氨基酸发生了突变,能引发脑细胞衰老,而这些衰老的僵尸细胞又将引发tau蛋白的磷酸化(由脯氨酸变成了丝氨酸)。当磷酸化现象累积到异常高的程度时,tau蛋白将形成神经纤维缠结——阿尔茨海默症的典型标志。

tau蛋白缠结致多种脑部疾病

从显微镜观察去世的阿尔茨海默症病人的脑组织标本,会发现主要存在两种突出的异常情况,一种是β淀粉状斑块,它会给脑细胞造成多种伤害,如干扰细胞之间的信息交换等;另一种是tau蛋白缠结。

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

正常的脑细胞相互之间有一套井井有条的交通系统,各种营养物质得以通过这个系统进行输送。

正常的脑细胞相互之间有一套井井有条的交通系统,各种营养物质得以通过这个系统进行输送,而tau蛋白缠结就像蜘蛛网一样使这套系统失灵,并能导致其他脑细胞的减少和死亡。在正常的脑细胞中tau蛋白会组成微管结构,对脑细胞具有保护作用。可一旦tau蛋白纤维出现功能异常,就会大量聚集,形成缠结,改变正常细胞的形状和功能。

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

一旦tau蛋白纤维出现功能异常,就会大量聚集,形成缠结,改变正常细胞的形状和功能。

1998年,人们开始认识到,tau蛋白发生功能异常足以导致神经退化和阿尔茨海默症;2009年,功能异常的tau蛋白的病毒特征被发现:它们存在于脑组织和脊髓中,就像僵尸一样,失去继续分裂的能力,却能释放出毒素,害死周围正常的神经元细胞,还能引起骨关节炎和动脉粥样硬化。

在慢性创伤性脑部病变、皮克氏病(亦称脑叶硬化症)等20多种脑部疾病中,都可以找到大量tau蛋白缠结这一标志性特征。

去除僵尸细胞后停止脑萎缩

德尔森博士团队的研究发现,使用基因工具把僵尸细胞去除之后,小鼠的脑萎缩现象停止了,大脑负责认知的齿状回区域也不再变窄,而这些是tauP301S神经变异的动物最典型的两种神经退化特征。此外,去除僵尸细胞的小鼠认知功能依然完好,而对照组的小鼠则出现了短期记忆障碍。研究者们又将基因工具改为药物,对小鼠进行去除僵尸细胞的干预治疗,得到了类似的抗衰老效果。去除僵尸细胞显然具有积极的防衰意义。

其实梅奥诊所自2011年起就多次研究,在小鼠身上发现去除衰老细胞可以增加毛发密度、提高肾脏功能、改善肺部疾病甚至修复受损的软骨。类似的研究还发现,小鼠的寿命因僵尸细胞的清除而延长了20%以上。

白血病药与天然物质联手除衰老

此外,今年8月,美国犹他州研究人员对得阿尔茨海默症的4种小鼠使用了联合药物治疗,结果令人惊喜。实验中的这些小鼠约为20个月大小,在它们开始出现脑部疾病的前兆时,对其使用了达沙替尼和槲皮素进行治疗。前者是美国食药监管局(FDA)批准使用的合法药物,主要用于治疗白血病;而后者则是一种广泛存在于水果、蔬菜和茶叶当中的天然物质。

经过3个月的治疗,实验小鼠的僵尸细胞被清除。对脑细胞结构的核磁共振和尸检病理学分析,得出了同样的结论:小鼠所患阿尔茨海默症的进程似乎被中止了——虽然它们的脑细胞并没有重新长回来,可是神经元的减少在变缓,脑室扩张的情况有所改善,脑部血流量有所增加,tau蛋白缠结的数量也在减少。不过研究者也指出,只有在发病之前使用药物治疗才有效。

将仅存在tau蛋白缠结与仅存在β淀粉状斑块的两种小鼠进行比较之后,研究人员还发现,只有tau蛋白缠结会导致细胞衰老,而β淀粉状斑块不会;细胞衰老也会引发和加剧tau蛋白缠结。

实验中的两种药物都具有很强的针对性,只会杀死僵尸细胞;药物的半衰期短,很快就能排出体外,且实验中未观察到副作用。药物每隔一周才使用一次,因此3个月的治疗实际上只用药6次,研究者认为,如果将来这种治疗方法能够用于人体,这也是个利好因素:用不着天天吃药。

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

僵尸细胞是引发人类各种老年病的重要原因

应用在人体上还有障碍

实际上,清除僵尸细胞在人体上应用还有待时日,除了可能出现副作用之外,至少还有这么几个障碍。

阿尔茨海默症或许有救了 去除“僵尸细胞”大脑变年轻?

清除僵尸细胞应用在人体上还有待时日

首先,如何衡量药物试验的效果?毕竟小鼠的寿命跟人没法比,很难明确药物对人体疗效有多大。其次,衰老本身是一个很吊诡的概念,美国食药监局就没把衰老作为一种疾病对待,更谈不上药物治疗了。第三,所有种类的体细胞都有衰老的可能性,身体各个组织的细胞各不相同,在衰老过程中会分泌不同的细胞因子、进行不同的蛋白质表达,使用不同的伎俩避免死亡,这种多样性使得衰老细胞很难被一一列出,更谈不上对其全部加以“防衰处理”。另外,杀死僵尸细胞的药物或者基因工具,如何保证不会杀死健康的细胞?

不过现有研究的确给人们提供了一些新的思路。比如去除僵尸细胞不一定一次全部消除,只需在其大量聚集前杀死一部分即可达到防病的目的,这与彻底杀死癌细胞显然是两种不同的“战术”;另外,使用半衰期较短的药物,可以实现“打了就跑”的目的,将对身体的副作用降至最低。总之,长生不老现在看来可能还只是个梦而已,而防治阿尔茨海默症也许真的并不遥远了。

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责编:叶晓婷

网编:吴燕芳